당뇨병 치료지침
(2010.11.23일)

서 론:

 인슐린 결핍이 원인인 제1형 당뇨병과 인슐린 저항성 및 인슐린 분비장애를 특징으로 하는 제2형 당뇨병으로 분류할 수 있다. 제1형 당뇨병에 대한 치료는 인슐린 투여가 아직은 가장 주된 치료법이며, 그밖에 췌장이식 및 췌장소도이식이 시도되고 있다. 제2형 당뇨병에 대한 기존의 치료법은 식사 및 운동요법을 통하여 인슐린 저항성을 줄이고, 인슐린 요구량을 줄이고자 하는 데에 주안점이 있다. 효과가 불충분할 경우 설폰요소제를 투여하여 인슐린 분비량을 증가시키는 것이 효과적이다. 설폰요소제 또는 기타의 경구혈당강하제 치료에 효과를 나타내지 못할 경우 인슐린 치료의 대상이 된다.

 1993년에 결과가 발표된 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)은 제1형 당뇨병 환자의 경우 철저한 혈당의 조절로 미세혈관 합병증의 위험을 유의하게 줄일 수 있음을 보여 주었다. 제2형 당뇨병의 경우, 제1형 당뇨병과 그 병태생리가 크게 다르기 때문에 제1형 당뇨병의 결과를 그대로 적용하기는 어렵지만, 대체적으로 혈당조절을 철저히 할 경우 제2형 당뇨병의 합병증도 예방 또는 지연될 것으로 믿어 왔다.

 영국에서 수행되어 최근 종료된 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 하여 철저한 혈당조절에 의하여 합병증을 예방 또는 지연시킬 수 있는가를 확인하고자 한 중요한 연구이다. 5,000명 이상의 환자를 대상으로 하였고, 10년 이상 진행되었는데, 집중치료군의 경우 인슐린, 설폰요소제 또는 바이구아나이드제제를 각각 단일치료제로 투여하였으며, 평균 HbA1c는 7.0%였고, 고식적 치료군의 경우 평균 HbA1c가 7.9%로 양군간에 유의한 차이가 있었다. 집중치료군의 경우 중증 합병증 발생의 위험이 12% 감소하였고, 중증의 미세혈관합병증의 위험은 25% 감소하였다.


*혈당조절의 목표

 혈당조절의 목표는 당화혈색소를 기준으로 결정하며 식전과 식후 2시간 혈당도 함께 사용

한다. 실제적인 목표는 당화혈색소 6.5% 이내, 식전 혈당 70~130 mg/dL 사이, 식후 2시간

혈당 90~180 mg/dL 사이이다. 저혈당의 발생이 없다면 정상 수준인 당화혈색소 6.0% 이

내, 식전 70~110 mg/dL사이, 식후 2시간 혈당 90~140 mg/dL 사이로 조절한다.


*제2형 당뇨병 환자에서 혈당조절의 지표

Glycemic control status

Treatment recommendation

       HbA1c ≤. 6.5%

therapeutic lifestyle modification (TLM)

6.5% < HbA1c ≤. 7.5%

monotherapy (MET, SU, αGI, or MGT)

7.5% < HbA1c ≤. 8.5%

early combination therapy

8.5% < HbA1c ≤. 10.5%

intensified therapy

       HbA1c > 10.5%

insulin therapy

(대한당뇨병학회, 2007)

MET=metformin; SU=sulfonylurea; αGI=α-glucosidase inhibitor; MGT=meglitinide


경구용 혈당 강하제

 현재 상품화되어 시판되고 있는 약제들을 당뇨병의 병태생리를 염두에 두고 대별하면 I) 인슐린 분비를 촉진하는 설폰요소제(sulfonylurea), 비설폰요소제, II) 주로 간에서의 포도당신합성을 억제함으로써 혈당강하효과를 나타내는 바이구아나이드계(metformin), III) 장에서 당의 소화를 저해하는 alpha-glucosidase inhibitor(acarbose, voglibose, miglitol), IV) 인크레틴 유사작용제(GLP-1: incretin mimetics), V) dipeptidyl peptidase-4 억제제(DPP-4: sitagliptin, saxagliptin), VI) cannabinoid-1 수용체길항제 (rimonabant), VII) mixed peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)작용제(agonist), VIII) 흡입형(inhaled) 인슐린 엑슈베라(Exubera) 등이 있다.


I ) 인슐린분비제 :

1. 설폰요소제

  췌장 베타세포의 표면에 있는 ATP-sensitive K+ 통로(K-ATP)를 차단하여, voltage-sensitive 칼슘통로를 개방함으로써 세포내 칼슘농도를 증가시키고 그에 따라 인슐린의 분비를 증가시키는 것이 그 작용기전이다.

 현재 전 세계적으로 가장 많이 사용하고 있는 혈당강하제로 우리나라에서는 주로 Gliclazide, Glipizide, Gliquidone, Glibenclamide, Glimeprid 등이 많이 사용되고 있다.

* 작용기전 : 설폰요소제의 주된 작용으로 인슐린 분비를 증가시키는 기전은 설폰요소제가 췌도 베타 세포의 세포막 외측에 있는 수용체와 결합하여 나타낸다. 설폰요소제 수용체는 두 종류가 있으며(140 및 65 kD), ATP-sensitive K+ 통로에 밀접하게 위치하고 있다. 설폰요소제가 수용체에 결합되면 ATP-sensitive K+ 통로가 폐쇄되고 K+의 세포 밖으로의 이동이 억제되어 세포막의 탈분극(depolarization)을 유도하고, 이로써 L-형 전압 의존성 Ca2+ 통로가 열려 Ca2+이 세포내로 이동하여 세포내 칼슘농도가 증가하게 된다. 증가된 세포내 Ca2+은 베타세포의 cytoskeleton에 영향을 미쳐 인슐린 과립의 세포밖 유출을 자극함으로써 인슐린의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다.

* 설폰요소제에 반응이 좋을 것으로 예상되는 인자 :

당뇨병을 최근에 진단받은 경우, 경증 혹은 중등도의 공복 고혈당(220-240 mg/dl이하), 베타세포의 기능이 잘 유지된 경우(high fasting C-peptide), 인슐린 치료를 받은 적이 없는 경우, 췌도세포항체나 GAD 항체가 없는 경우 등이다.

* 설폰요소제의 금기증 :

인슐린 의존형 당뇨병, 임산부 및 수유시(설폰요소제는 태반을 통과하고 모유로 분비되어 태아와 신생아에 저혈당을 유발한다) 절대 금기이다, 심한 간 및 신기능장애가 있는 경우, 설폰요소제 혹은 다른 설파계 약물에 대한 부작용이 있는 경우, 수술 전후, 심한 감염, 스트레스 혹은 외상, 케톤산혈증, 고삼투성 혼수 등이다.

* 설폰요소제의 치료 실패 :

설폰요소제로 사용한 환자 중 1개월 이상 최고용량을 사용하였어도 공복혈당이 140 mg/dL 이하로 되지 않거나 치료전에 비해서 20 mg/dlL이상 감소하지 않은 경우(primary failure)와 치료전에 비해서 30 mg/dL 이상 감소하긴 하였지만 공복혈당이 140mg/dL 이하로 되지 않은 경우(partial response)를 초기실패로 볼 수 있다.

 원인은 인슐린 의존형 당뇨병환자를 잘못알고 선택하였거나 식사요법과 운동요법이 철저히 되지 않은 경우, 경구용 혈당강하제의 선택과 용량이 적절치 못한 경우이다.

 해결방법은 우선 식사요법과 운동요법을 철저히 하도록하고 metformin이나 알파 글루코시다제 억제제와 같은 다른 계열의 경구용 혈당 강하제를 추가할 수 있으며 인슐린 의존형 여부를 확인해야 할 것이다.

 초기에 설폰요소제로 좋은 반응을 보였다 하더라도 매년 5-7 % 정도는 치료에 대한 반응이 둔화되고 약 10년이 지난 경우에는 대부분의 경우에서 다른 경구용 혈당강하제를 추가하게 된다. 이를 이차 실패(secondary failure)라고 하며 원인은 지진형 인슐린 의존형 당뇨병, 혹은 인슐린 비의존형 당뇨병으로서 췌장 베타세포의 점진적 기능부전이 있는 경우, 그리고 비만 등으로 인한 인슐린 저항성이 증가한 경우이다.

 이런 경우라도 우선 설폰요소제를 중단하지 말고 다음과 같은 방법을 시도해 볼 수 있다. 첫째는 취침전 NPH 투여, 둘째는 다른 경구용 혈당강하제(metformine이나 알파글루코시다제 억제제)와의 병합요법, 셋째는 인슐린 요법으로 바꾸는 것이다.

 metformin에서도 2차 실패는 발생할 수 있으며 공복혈당이 140-160 mg/dL 이상인 경우 베타세포의 점진적인 피로 등이 발생하여 2차 실패의 원인이 될 수 있다.

* Glimepiride(Amaryl) :

새로운 설폰요소제로서, 기존의 설폰요소제와는 수용체의 결합부위가 달라(65 KDa) 설폰요소제에서 나타날 수 있는 심혈관계 부작용의 위험이 적고 또한 작용시간이 길어 하루 1회 투여로 효과를 볼 수 있는 약제이다. 제2형 당뇨병 환자에서 하루 1회 1, 4, 8 mg의 용량 투여시 각각 유의한 혈당강하 효과를 보이고 부작용도 적은 사실이 보고되어 있다.

 HbA1c를 기준으로 한 혈당강하 효과는 8 mg이 가장 강하며, 투여후 2-3주경에 효과가 가장 크게 나타나는 것으로 알려져 있다.

 혈당뿐만 아니라 글리메피라이드는 저밀도지단백 LDL-Cholesterol 및 Triglyceride 농도도 감소시킨다. 설폰요소제 가운데 가장 강력한 혈당강하 효과가 있다.

 K-ATP 통로와의 결합이 다른 설폰요소제에 비하여 적기 때문에, 글리벤클라미드나 글리피지드 등의 설폰요소제에 비하여 심혈관계 부작용이 적으며, 동물실험에서도 글리벤클라미드에 비하여, 저산소증하에서 관상동맥혈류량이 적게 감소하는 것으로 보고된 바 있다.

 글리메피라이드의 혈중 반감기는 9-10 시간이며, 중요 대사산물은 간에서 만들어지고, 대사산물도 글리메피라이드의 1/3 정도의 활성을 나타낸다. 배설은 간과 신장 모두를 통하여 일어난다. 글리벤클라미드에 비하여 수용체와의 결합속도가 3배, 해리속도는 9배가 빠르기 때문에, 작용발현시간이 짧고 작용지속시간이 길다.

 글리메피라이드는 인슐린 분비자극효과이외에 인슐린 감수성을 증가시키는 효과가 있다. 즉, 포도당수송체 GLUT-4의 전위(translocation)를 촉진함으로써 포도당수송을 증가시킨다. 그리고 글리코겐의 합성을 증가시키는 효과도 증명된 바 있다.

 기타의 설폰요소제에 비하여 부작용의 빈도가 훨씬 적으며, 비슷한 혈당농도에서도 인슐린의 농도가 더 낮은 편이다.


2. 비설폰요소제 :

 Rapaglinide와 Nateglinide(Fastic)는 설폰요소제는 아니지만 ATP 감수성 칼륨통로와 상호작용한다, 짧은 반감기와 약효가 단기발현하기 때문에 식후 혈당증가를 억제하기위해 매 식사전에 즉시 투여한다.

II) 바이구아나이드제

  인슐린 분비에 영향을 미치지 않으면서, 해당작용(glycolysis)을 증가시키며 또한 포도당신합성(gluconeogenesis)을 억제함으로써 혈당을 강하시킨다.

 약 50년 전부터 유럽에 소개되어 사용되기 시작하였으나 초기에 사용하였던 phenformin은 부작용인 유산증(lactic acidosis)으로 인하여 그 동안 미국을 비롯한 대부분의 나라에서 사용하지 않다가 정상 신장기능을 가진 환자에서는 거의 유산증의 위험이 없는 metformin이 1995년 경부터 다시 널리 사용되기 시작하였다.

* 작용 기전 :

간과 말초조직(특히 근육)에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시키는 것이다. 즉 간에서 포도당신합성을 억제하는데 이것은 공복 혈당 농도의 감소와 상관관계가 있으며 근육에서의 인슐린 증강작용의 기전은 tyrosine kinase activity, GLUT4 수송체 수와 활성도, 글리코겐 합성을 증가시키는 기전을 통하여 이루어진다.

* 효과 :

직접 베타세포에 대한 효과가 없으므로 저혈당은 별로 발생하지 않는다.

 여러 보고에 의하면 단독투여로도 좋은 효과가 있지만 설폰요소제와의 병행 투여가 가장 효과적이라고 한다. 특히 설폰요소제에 대한 2차 실패의 경우 효과적이며, 주의해야할 점은 설폰요소제에 반응이 없더라도 중단하지 말고 metformin을 추가하는 것이다.

 공복혈당이 300 mg/dL 이상인 경우는 인슐린 분비능이 현저히 감소되므로 설폰요소제보다 metformin이 더 효과적이다. 즉 공복혈당은 간의 포도당신합성에 의해 결정되는데 이런 간의 당신생작용을 억제하는 metformin이 더 효과적인 것이다. 그밖에도 혈청 지질, 혈중 유리지방산을 떨어뜨리며 인슐린치료나 설폰요소제 치료에 비해 체중증가는 거의 없고(UKPDS) 오히려 2-3 kg정도가 감소되는 경우도 있다.

 대개 일일 1-2.5 g 범위내에서 2-3회 분할 투여한다.

* 부작용 :

복부팽만, 설사 등 위장관 관련 증상이 가장 흔하다. 이 경우 시작용량을 소량(250-500mg/day)부터 시작하여 서서히 증량시키고 증상이 발생하면 그 전 용량으로 감량하여 최소 2주간 증상이 없으면 다시 증량한다.

* 금기 :

신, 간질환, 호흡부전증, 저산소증, 심한 감염, 알콜중독증 등 유산증이 발생할 수 있는 상황이며 특히 신기능이 감소한 경우 주의를 요한다. 울혈성 심부전증으로 약물투여하는 경우는 고령자에서도 신기능의 감소로 인해 metformin의 배설장애가 발생할 수 있으므로 주의를 요한다. 또한 metformin 복용중 급성질환 등으로 contrast dye를 사용하는 경우는 일시적으로 metformin을 중단하였다가 검사후 신기능이 완전히 정상으로 된 것을 확인한 후 다시 사용하는 것이 현명한 방법이다.

III ) 알파글루코시다제 억제제

 알파글루코시다제는 소장점막의 brush border 효소로서(maltase,sucrase,glucoamylase) 이당류를 단당류로 분해하는 기능을 갖는데, 알파글루코시다제 억제제를 복용할 경우 이러한 효소가 억제되어 식후 혈당의 상승이 완만해지는 장점이 있다. 혈중으로 흡수되는 것은 극히 일부분이며, 따라서 주로 위장증상이 부작용으로 나타난다. 현재 acarbose가 많이 사용되고 있고, 그밖에도 voglibose, miglitol 등이 개발되어 있다.

1. 아카보스(acarbose, glucobay) :

알파글루코시다제 억제제 가운데 가장 먼저 소개된 악제로서 단일요법시 저혈당이 나타나지 않으며, 혈청 지질농도에도 영향이 없으나. 인슐린, 설폰요소제, 바이구아나이드제제와 함께 복용할 경우 저혈당이 나타날 수 있다.

 일반적으로 HbA1c는 0.5-1% 정도 감소시키며, 탄수화물의 흡수장애를 일으키지는 않는다. 우리나라를 포함하여 탄수화물을 많이 섭취하는 동양인에서 효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다.

 부작용으로 복부팽만, 설사, 잦은 방귀 등 위장관 관련 증상이 흔하며 metformin과 마찬가지로 시작을 소량부터 시작하여 점차적으로 증량하면 부작용을 최소화할 수 있다. metformin과 마찬가지로 인슐린 분비를 촉진하는 작용이 없기 때문에 저혈당은 유발되지 않는다. 그렇지만 설폰요소제와 병합투여시 저혈당이 발생된 경우 경구로 포도당을 섭취하면 아카보스에 의해 저혈당에서의 회복이 지연될 수 있다. 염증성 장질환, 혈중 크레아티닌이 2.0 mg/dl이상, 간경변증 등의 경우 금기이다.

2. 보글리보스(베이슨, AO-128) :

제2형 당뇨병 환자에서 혈당강하효과가 증명된 바 있고, 정상인에서도 혈청 중성지방과 아포지단백 A-1 (apolipoprotein A-1)을 감소시킨다. 탄수화물 흡수지연뿐만 아니라, 인슐린 감수성을 향상시키는 효과도 보고된 바 있다. 또한 소장으로부터 glucagon-like peptide 1 (GLP-1)의 분비를 자극시키는 효과가 증명되었는데, 따라서 보글리보스에 의한 혈당강하는 소장의 brush border 효소의 억제외에도 이와 같은 인슐린 분비촉진 호르몬의 증가를 통한 간접적인 기전도 작용할 것으로 생각된다.

 정상인에게 투여시 부작용이 심하지 않은 것으로 보고되었다. 혈당강하 효과는 아카보스와 비슷하나 다당류의 분해보다는 이당류가 단당류로 분해되는 과정에 더 억제력이 높아 복부 팽만이나 복부 불쾌감이 적다고 알려져 있다. 하루 0.6∼0.9mg을 3회 분복한다.

3. Miglitol :

미국 FDA의 공인을 받은 약제로서, 저혈당을 일으키지 않으며, 위장관에 국소적으로만 작용한다. Acarbose와 달리 혈액내로 흡수되지만, 소장이외의 알파글루코시다제에는 영향이 별로 없는 것으로 알려져 있다. 글리코겐분해(glycogenolysis)를 억제하지만, 제2형 당뇨병 환자에서 간의 포도당 생산률에는 영향을 나타내지 않으며, 정상인을 대상으로 한 연구결과 경구당부하시험 동안의 포도당 및 인슐린의 반응에도 유의한 차이를 나타내지 않은 것으로 보고되었다. 설폰요소제에 반응이 없는 제2형 당뇨병 환자들에 투여시 식후혈당 및 HbA1c가 감소하며, HbA1c의 감소정도는 글리벤클라미드와 비슷한 정도이다. 미글리톨을 1년간 투여하여 24시간 소변 알부민배설률이 유의하게 감소한 보고가 있으며, 또한 소장의 포도당대사를 증가시키는 효과가 알려져 있다.

 Acarbose와 유사한 위장관 증상이 부작용으로 나타날 수 있으며, 사용중 체중의 증가는 나타나지 않은 것으로 알려져 있다.

4. Emiglitate :

Acarbose와 구조가 다르며, deoxynojirimycin 유도체이다. 포도당 자극에 의한 인슐린의 분비반응을 억제하는 효과가 보고된 바 있는데, 이는 췌장 베타세포의 리소솜내의 알파글루코시다제에 대한 직접작용의 결과로 알려져 있다. 포도당 자극이외에 아미노산(류신, leucine) 및 alpha-ketoisocaproic acid에 의한 인슐린 분비반응도 억제된다.

IV ) Thiazolidinediones :

 troglitazone(Avandia)는 간독성 때문에 퇴출되고, rosiglitazone은 간독성은 아직 보이지 않으나 심근경색증의 위험증가 보고가 있다. pioglitazone은 HDL을 상당히, LDL은 약간, 중성지방은 감소시킨다.

V ) Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor

 DPP-4는 GLP-1을 분해는 효소로 이 효소에 대한 억제제는 GLP-1치를 상승시켜 인슐린분비를 증가시키고 인슐린작용을 증가시킨다. 또한 글루카곤분비를 억제하고 혈장글루카곤치를 감소시키며 혈당을 감소시키고 내당능을 향상시킨다.

 GLP-1과 다르게 경구투여가 가능하다. 최근 경구용 당뇨병 치료제 시장에서 급성장하고 있으며 메트포르민과 Januvia를 병용 투여한 결과 글리프리드와 병용 투여했을 때와 혈당 조절 개선율이 유사했다. 반면 글리프리드 치료군은 Januvia 치료군에 비해 저혈당 증상이 14배 많았다는 보고도 있다.

 sitagliptin(JanuviaⓇ), vildagliptin(GalvusⓇ), saxagliptin(OnglizaⓇ) 등이 있다


인슐린 제제:

 제 1 형 당뇨병의 기본적인 치료는 인슐린이다. 또한 제 2 형 당뇨병이라 하더라도 당뇨병의 병인자체가 만성적, 점진적인 과정을 밟으므로 결국에는 인슐린이 필요하게 될 가능성이 많으며 일시적으로라도 즉 포도당독성(glucose toxicity)을 해결하기 위해서, 혹은 급성 질환에 이완되었을 경우 인슐린의 사용이 불가피하다. 이외에도 제 2 형 당뇨병환자 중 임상에서 인슐린을 사용할 수 있는 경우는 다음과 같다. 첫째 공복혈당이 280- 300mg/dL 이상이면서 소변에 케톤체가 나올 경우, 둘째 공복혈당이 280-300mg/dl 이상이면서 증상이 있는 경우, 이 경우 대개 6-8주 정도 혈당조절이 잘되면 다시 경구혈당강하제로 바꿀 수 있으며 포도당독성의 해소나 인슐린 감수성 증진 등에 도움이 된다. 셋째 초진의사와 충분한 대화 후 환자가 초기치료로 인슐린을 원할 때, 넷째 식사요법만으로 조절이 되지 않는 임신성당뇨병 등이다. 가장 흔하게 사용되는 방법은 아침 식전 중간형 인슐린(NPH) 일회처방이며 인슐린 치료의 가장 흔한 부작용은 체중 증가와 저혈당이다. 이는 낮 시간 동안 혈중에 증가된 인슐린 때문이며 metformin과 같은 혈당강하제를 병용투여함으로써 인슐린요구량을 감소시켜 부작용을 줄일 수 있다.

1. 인슐린의 종류

 1970년 이전에 제조된 인슐린은 소나 돼지의 췌장에서 추출하여 정제한 것으로 많은 불순물을 함유하고 있었다. 불순물로는 프로인슐린, 인슐린 중간산물, 췌장 조직 단백뿐 아니라 글루카곤, 소마토스타틴, 또는 췌장 폴리펩티드 등을 함유하고 있었다. 현재는 전세계적으로 DNA 재조합 기법을 이용하여 합성한 사람 인슐린이 널리 쓰이고 있다. 사람 인슐린은 돼지의 인슐린 분자중에서 B-사슬의 카르복시 말단부에 있는 알라닌(alanine)을 threonine으로 치환시켜 만든 반합성 제제와 DNA 재조합 기법을 이용한 생합성 제제가 있으며, 거의 완전한 순도를 가지게 되었다. 사람 인슐린은 돼지 인슐린에 비하여 피하에서의 흡수가 빠르고 작용시간이 다소 짧은 경향을 보이며 항체 생성이 적은 편이다. 국내의 임상에서 이용되는 거의 대부분의 인슐린은 1mL에 100단위의 인슐린이 함유되어 있다. 인슐린용 주사기도 대부분이 100단위에 알맞게 제작 공급되고 있다. 속효성은 regular insulin(이하 RI) 제제로서 피하주사후 효과 발현시간은 약 30분이며, 2∼4시간후 절정에 이르고 약 5∼8시간동안 효과가 지속된다. 주로 정맥주사 및 인슐린 펌프용으로 이용된다. Semilente계 속효성 인슐린은 국내에 공급되지 않는다. 중간형 인슐린은 RI에 중성 프로타민이 첨가됨으로써, 지속시간이 24시간까지 연장된 제제로서 피하주사후 1-3시간에 효과가 발현되고 6∼12시간에 절정을 이룬다. 근래에는 RI와 중간형 인슐린을 미리 혼합 제조한 제품이 pen형 주사용기로 제작되어 휴대가 간편하다. 최근 Eli &Lilly사가 새로 개발한 급효성(fast-acting) 인슐린 Lispro가 미국 FDA의 공인을 받아 국내에서도 판매되고 있다. 기존의 RI가 주사후 30∼60분을 기다렸다가 식사를 하도록 처방하지만, 상당수 환자가 이 시간을 기다리지 못하는 경우가 많으나 인슐린 Lispro의 경우 주사후 15분이내 식사할 수 있을 만큼 급효를 볼 수 있다.

체내 인슐린 분비는 지속적이고 식사시 열량 섭취보상을 위해 분비되기 때문에, 인슐린 요법은 일반적으로 지속형 인슐린으로 아침식전, 그리고 저녁식전(NPH) 혹은 취침전(NPH, Lantus, detemir) 시작한다. 공복시 고혈당과 포도당형성은 제2형 당뇨의 특징이므로 취침전 투여가 아침에 1회 투여하는 곳에 비해 더 효과적이다. Glargine(Lantus)은 NPH보다 취침전에 맞을 때 저혈당이 덜 생긴다. 어떤 의사들은 저혈당을 피하기 위해 총투여량의 2/3를 아침에,  1/3을 취침시 투여하는 것을 선호한다.

 Glargine(Lantus)는 NPH와 비교해서 작용 시작시간이 더 늦지만, 작용시간은 더 길고(24시간정도), 뚜렸한 상승점도 없다. 특히 야간에 저혈당의 발병이 더 적다고 보고되었다.

2. Insulin Lispro (Humalog)

 인슐린과 구조가 비슷한 IGF-1(insulin-like growth factor I)의 구조로부터 힌트를 얻어 미국의 Eli &Lilly 회사에서 개발하여 약 2년 전부터 유럽을 중심으로 시판되었으며 최근 국내에서도 시판되고 있다. IGF-1은 인슐린과 달리 인슐린 수용체와의 친화력이 낮은 반면 Insulin Lispro는 인슐린 수용체와의 친화력이 인슐린과 동일하다. 돼지에게 피하주사시 Insulin Lispro는 100분내에 90 %가 혈액으로 흡수되나 인슐린(RI)은 150분이 소요되었다. 정상인을 대상으로 시행한 연구에서 Insulin Lispro는 RI에 비하여 최대혈중농도가 높았고(116μU/ml : 51μU/ml) 최대혈중도달 시간도 빨랐다(42분 : 101분). Insulin Lispro의 혈당강하 효과나 혈중제거율은 인슐린(RI)과 유사하였으며 작용시간은 약 3시간으로 RI에(5시간)비하여 짧았다. Insulin Lispro를 피하주사 후 최대효과 발현 시간은 투여량에 따라 변화되지 않은 반면 RI는 투여량에 따라 길어지는 경향이 있다. 또한 Insulin Lispro는 한 환자에게 반복 투여할 경우 혈중 인슐린 농도의 변화율이 RI에 비하여 낮으며(9.9% : 23.8%) 복강내 주사할 경우 이들 약물 동태학은 서로 비슷하다. RI나 NPH는 피하주사인 경우 최대 효과 발현 시간이 2시간 이후에야 나타나므로 식후 고혈당을 방지하기 위하여 식전 30분에 주사하여야 하는 불편이 있는 반면 Insulin Lispro는 효과 발현 시간이 짧기 때문에 식사직전에 주사하면 된다. 그래서 특히 식후 고혈당이 문제가 되거나 저혈당이 빈번히 발생하는 사람에서는 유용할 것으로 생각된다. 그러나 아직까지 Insulin Lispro에 대한 연구는 제 1 형 당뇨병에서 주로 이루어졌고 임산부에 사용한 적이 없기 때문에 제 2형 당뇨병에 대한 연구와 임산부에 대한 연구가 필요하리라 생각된다. 그러나 Insulin Lispro의 특성상 인슐린분비능이 어느 정도 유지되고 있으나 초기 인슐린 분비가 현저히 감소된 제 2 형 당뇨병 환자들이나 지진형 당뇨병환자에서는 효과가 좋을 것으로 판단된다.

3. 인슐린 투여의 실제

 인슐린은 냉장보관(4℃)을 하되 2℃ 이하는 피해야 한다. 그리고 사용중인 인슐린은 실온에 보관하되 30℃ 이상은 피해야 한다. 인슐린 병을 심하게 흔들지 않아야 하고, 부적절한 온도에서 보관하거나 심하게 흔들면 인슐린의 역가 소실, clumping, 동결, 침전물 생성 등을 초래할 수 있다. 주사전 인슐린 병을 양 손바닥 사이에서 부드럽게 굴려 내용물이 잘 혼합되도록 한다. 주사 놓을 부위를 알코올 솜으로 닦은 후 피부를 가볍게 집어 올리고 수직 방향으로 주사한다. 피하지방층이 얕은 부위에 주사할 경우 45도 각도로 주사한다. 피하지방이 있는 피부라면 어느 곳이나 가능하며 복부, 상박, 대퇴부 또는 둔부가 흔히 이용된다.

 피하에서 인슐린이 흡수되는데 영향을 미치는 인자로 모세혈관 면적이 중요하다. 복부는 상박이나 대퇴부에 비해 모세혈관 면적이 넓어 인슐린의 흡수 속도가 빠르나 지방층이 매우 두터운 경우 근육층과 거리가 멀어 흡수가 지연된다. 안정적인 혈당 조절을 위해서는 피하주사한 인슐린의 흡수 속도가 매일 일정하게 유지되는 것이 좋으므로 주사 부위를 매일 바꾸는 것은 바람직하지 않다. 그래서 삼성서울병원의 경우는 복부에 주사하도록 교육하고 있다. 특히 인슐린 주사후 운동을 한다면 저혈당을 예방하기 위해 상박이나 대퇴부보다 복부가 좋을 것이다. 환자 스스로 혈당 검사를 통해 자신의 하루중 혈당 변화를 모니터할 수 있는 능력이 인슐린요법의 성패를 좌우하는 중요한 요소이다.

 혈당 검사의 빈도는 혈당 조절 목표의 높낮이에 따라 조정된다. 하루 1∼2회 인슐린을 주사하는 재래식 인슐린 주사법을 시행하는 환자라면 아침 공복시 및 최대 인슐린 효과 발현 시간에 맞추어 하루 1∼2회, 일주일에 2-3일의 혈당 검사를 권장한다.

 인슐린 치료법은 하루 1-2회 NPH 단독 또는 속효성 인슐린과 혼합하여 투여하는 전통적 치료법과 적극적 치료법으로 나눌 수 있는데, 최근의 DCCT 연구 등의 결과에 근거하여 점차 적극적 인슐린치료법의 중요성이 강조되고 있다. 적극적 인슐린 치료법에는 속효성 인슐린을 하루 3회 이상 투여하는 다회 인슐린 주사법과 지속적 피하 인슐린 주입법(인슐린 펌프)이 있으며 각 방법의 장단점은 아래와 같다.

다회인슐린 주사법과 지속적 피하 인슐린주입법의 장단점

**다회인슐린주사법 :

장 점 : 1) 인슐린 작용이 오래 유지됨 2) 카테터나 기구 불필요 3) 비용 저렴

단 점 : 1) 중간형 인슐린 흡수의 다양성(중간형 인슐린을 사용하므로) 2) 다회 주사 3) 투여 용량 조절의 유연성 적다

**지속적 피하 인슐린 주입법 :

장 점 : 1) 인슐린 투여량의 유연성 2) 매회 주사 불필요 3) 혈당조절 용이 4) 심한 저혈당의 위험 감소 5) 저혈당 교정 용이

단 점 : 1) 복잡하고 어렵다 2) 주사부위 염증, 감염 3) 기계 작동 이상의 위험 4) 케톤산혈증 위험 증가

4. 인슐린 치료의 부작용

1) 저혈당 : 인슐린 치료를 받고 있는 모든 환자에서 한번쯤은 저혈당을 경험하게 된다. 제1형 또는 증세가 심한 제1형 당뇨병 환자에서는 저혈당의 횟수가 많아지고, 저혈당으로부터 회복이 매우 느려진다. 저혈당은 식사를 거르거나, 운동이 과다할 때 흔히 나타난다.

(1) 저혈당 무감각증 : 저혈당이 되어도 증세를 느끼지 못하고, 곧바로 정신 혼란으로 이어지는 경우이며 엄격조절에서 자주 보인다. 이때는 혈당조절의 목표를 약간 높여서 저혈당 무감각증을 개선시킬 수 있다.

(2) 저혈당의 치료 : 20g의 포도당을 항상 몸에 지니고 다닌다. 환자는 당뇨병 인식표와 20g의 포도당 봉지를 동시에 가지고 다니면서 저혈당에 대비한다. 일단 저혈당이 생기면 이에 대한 원인을 철저히 분석하여 대비한다.

2) 인슐린 부종 : 심한 고혈당이 있는 환자에 대하여 혈당을 빨리 조절하면 부종이 생긴다. 특히 얼굴, 손발이 현저하며, 심할 때는 전신부종과 함께 울혈성 심부전이 생길 수도 있다. 고혈당의 교정과 함께 탈수가 교정되면서, 수분저류 현상 때문이다. 또한 고혈당에 의한 모세혈관 투과력 상승도 한 원인으로 지적된다.

3) 인슐린 항체 : 인슐린 항체는 동물 인슐린, 특히 소 인슐린을 사용할 때 높이 나타난다. 그러나 사람 인슐린을 쓴다고 하여 인슐린항체가 전혀 안 생기는 것은 아니다. 인슐린을 쓴 적이 없는 제1형 당뇨병 환자에서 인슐린항체가 자주 발견된다. 또한 인슐린항체는 당뇨합병증과 유관하리라는 시사도 있다. 인슐린항체는 인슐린 사용에 따른 이차 현상일 뿐 아니라, 내인성 인슐린의 자가항체의 개념으로도 이해되어야 할 것이다.

4) 체중 증가 : 인슐린 치료와 함께 체중이 증가된다. 혈당조절이 엄격할수록 체중증가는 현저하다. 보통 2-3kg이 증가되며, 엄격한 조절에서는 5kg이상이 증가된다. 인슐린 사용으로 조직의 분해가 줄어들고, 간헐적인 경도의 저혈당성 공복감으로 음식 섭취량이 늘어나며, 인슐린의 지방형성 작용이 어우러진 결과이다. 체중증가는 인슐린저항성을 초래하여 더 많은 인슐린이 필요하게 된다. 음식제한과 적절한 운동으로 체중 증가를 막아야 한다.

새로운 당뇨병의 치료법:

최근 의학 및 의공학, 그리고 여러 생명과학분야의 눈부신 발전에 힘입어 새로운 치료법들이 개발되고 있다. 여러 가지의 방법들이 있으나 지면관계상 대표적인 몇 가지만 소개하고자 한다.

1. 인공췌장기

 순간순간 변하는 혈당의 농도를 내장된 센서가 계속적으로 측정하고 이와 연결된 컴퓨터에 의해 계산된 적정량의 인슐린을 자동적으로 체내에 공급해주는 장치로서 이미 시제품이 개발된 바 있다. 그러나 아직은 그 크기가 지나치게 크고 혈당측정을 위한 채혈량이 많으며 고가이기 때문에 일반화되지 못하고 있다. 현재에도 혈당측정용 포도당 센서가 더욱 소형이고, 체내에서도 장기간 성능을 유지할 수 있도록 연구가 진행중이므로 가까운 장래에 이와같은 소형의 인공췌장기가 임상에서 사용될 수 있을 것으로 전망된다.

2. 췌장이식 및 췌장소도이식

췌장이식은 이미 1966년 미국 미네소타대학병원에서 처음 시행된 이후 현재까지 전세계적으로 10,000여례에서 시술되었으며, 우리나라에서도 10여 차례 시도된 바 있는 치료법이다. 수술후 인슐린투여 없이 정상혈당을 유지할 수 있는 이식성공률은 3년에 약 50-60% 정도이지만, 이식후 거부반응을 억제하기 위하여 사이클로스포린과 같은 면역억제제를 장기간 투여하여야 하는 문제가 있기 때문에 제1형 당뇨병의 합병증으로서 만성신부전증이 생긴 환자에서 신장이식과 함께 췌장이식을 시행하는 것이 보통이다. 췌장조직 가운데 인슐린을 분비하는 췌장소도만을 분리하여 이식하는 췌장소도이식에 대한 연구도 활발히 진행중이다. 췌장이식에 비하여 시술이 간편하고, 이식전 췌장소도에 대한 여러 가지의 전처치가 가능한 점 등 많은 장점이 있는 방법이지만 췌장이식과 마찬가지로 이식후 거부반응을 극복하는 것이 가장 큰 과제이다. 최근에는 췌장소도를 생체적합성이 큰 고분자막에 둘러싼 상태로 이식하는 immunoisolation 방법에 대한 연구가 활발하게 진행중이며 크게 기대되고 있는 방법이다.

결 론:

 새로운 약제가 개발됨에 따라 임상의가 사용할 수 있는 약제의 선택의 폭이 그만큼 넓어졌다고 볼 수 있으며 이 약제들의 장단점을 잘 알아서 개별의 환자에게 적용한다면 보다 나은 치료효과를 얻을 수 있을 것으로 기대된다. 특히 당뇨병 환자는 개원가에서 가장 먼저 접할 수 있고, 다른 질환에 비해 자주 관찰이 요구되며, 일반적인 생활 하에서의 당뇨 조절이 요구되기 때문에 1차 의료 기관에서의 당뇨교육 및 적절한 약물치료가 매우 중요하다고 할 수 있다.

 초기 당뇨병 환자에 있어서 치료 계획을 세우는 것은 무엇보다도 중요하며 치료 계획을 세울 때는 치료하는 의사와 환자는 물론, 환자의 가족과 치료에 관여하는 모든 의료진 사이에 적절하면서 공통적인 치료 계획을 세우는 것이 바람직하다.

 즉, 약제 선택(인슐린, 경구 혈당강하제, 고혈압 치료제, 혈청 지질 강하제, 그외 다른 약제)은 당뇨병의 종류, 당뇨병 상태, 합병증 및 동반 질환 상태 등을 고려하여 선택하여야 하며 개개인의 식사요법 설정, 적절한 운동요법 설정, 자가 치료를 위한 환자 및 가족들에 대한 교육, 혈당의 자가 측정 및 소변중 케톤 검출 방법 등에 대한 교육, 환자의 재방문 시기와 계속 관찰시 방문 횟수 등을 환자와 충분한 대화를 통해 결정하여야 한다.