노인 정신질환 약물치료

원 왕 연.·이 창 욱 | 가톨릭대학교의과대학정신과학교실

대한의사협회지2010.11


서 론


1. 노화의 일반적인 특성과 노년기의 정신질환

 노인의 정신질환에 대한 약물치료는 약물에 대한 해와 더불어 노화로 인한 일반적인 변화 및 특성 그리고 노년기에 발생 또는 변화하는 다양한 정신질환의 양상에 대한 이해까지 함께 고려해야하는 복잡한 과정이다. 노년기의 우울증상은 그 자체로서는 성인기와 크게 다르지 않지만 노인들은 만성질환이나 내과적 상태에 더 자주 마주치게 되므로 반복과 재발의 경과를 더 자주 경험하는 것처럼 보인다. 노년기의 불안장애는 약2 -19%의 유병률을 보이지만 진단기준에 부합하지 않는 불안증상까지 고려하면 추가로20% 정도의 분포를 보인다. 약10- 70%의 치매환자들은 초조, 공격성, 정신병적증상 등의 행동심리증상을 동반하는 것으로 보고된다. 노년기의 정신질환은 각종 장애의 위험성을 증가시키고 만성 기관의 재원율을 올리기도 하며 또한 인지기능의 저하와 함께 다양한 신경학적 후유증, 나아가서는 자살의 위험성까지도 증가시킬 수 있다.

 20% 이상의 노인인구에서 향정신성의약품을 복용하고 있다는 최근의 연구보고가 있다. 만성 기관 재원환자에서는 그 복용률이 20.9- 44.3%까지 보고되기도 한다. 향정신성의약품의 복용에 대한 이해는 노인에서의 다양한 약물부작용에 대한 예방의 근거를 제공한다. 예를 들면, 노인에서의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 복용은 상부위장관출혈의 위험성을 높일 수 있다. 이러한 출혈은 혈소판응집기능에 SSRI가 직접적으로 영향을 미쳐서 이기도 하지만 nonsteroidal antiinflammatory drug나 저용량의 아스피린 복용 때문에 그 위험성이 더 증가되기도 한다. 372개의 임상시험을 분석한 FDA의 연구결과에 의하면 65세이상의 노인에서 자살경향성의 감소를 긍정적으로 보고하기도 하였지만, 반면에 실제 처방자료를 근거로 한 또 다른 연구결과에 의하면 SSRI를 처방받은 첫 한 달 사이에 우울장애환자의 실제 자살위험률이 증가한다는 보고도 있다.

 노인정신의학에서 정신약물학적치료의 가장 큰 특징은 노화에 따른 종합적 생리현상으로 약동학(pharmacokinetics)과 약역학(pharmacodynamics)의 변화에 의한 약물의 수용능력과 약물의 효능에 차이를 나타낸다는 점이다. 또한 이러한 노화에 의한 생리현상은 개인에 따른 차이가 있으며, 개인에서도 장기나 조직의 노화정도도 다르다. 따라서 노인환자에서 향정신성약물의 선택이나 효능에 대한 평가는 단순히 나이에 따르기 보다는 환자 개인의 상세 한 과거력, 신체 및 정신상태검사, 기능의 평가, 적절한 실험실검사 등에 근거를 두어야 한다.

 위와 같이 노인의 정신질환에 대한 치료는 단순한 이슈가 아니다. 정신장애의 증상에 대한 치료계획의 수립에는 다양한 요소들을 함께 고려해야하는 복합적인 전략이 필요하다. 본고에서는 노화에 의한 변화와 노인의 정신질환에서 흔히 사용되는 약물에 대해 살펴보고 노인의 정신질환의 약물치료에 대해 알아 보고자 한다.


2. 노화에 따른 약동학적변화

(1) 흡수

 정상적으로 노화가 진행됨에 따라 위장관기능의 변화에 의해 당분 ,무기질, 비타민과 같이 위장관을 능동적으로 통과하는 물질들은 흡수가 지연되지만, 대부분의 정신약물은 수동적으로 흡수되므로 흡수속도는 약간 지연되는 경향을 보인다. 이러한 지연은 전체적으로 약물의 반응에는 큰 영향을 미치지 않으나, 약물의 분해 및 흡수에 중요한 영향을 미치는 신체적인 상태가 동반되거나 병용약물과의 상호작용에 따른 이차적인 효과가 우려되면 신중하게 고려 되어야한다

(2) 분포

 흡수된 약물의 인체 내 분포는 체내의 조성, 혈장단백질과의 결합 및 여러 장기로 가는 혈류의 양등에 의해 영향을 받는다. 노인의 경우 인체 내 총 수분량의 감소, 마른체중의 감소로 인해 수용성 약물의 경우 분포용적이 작아지므로 약물투여 후 초기의 혈장농도는 증가하게 된다. 반면 노인에서는 체지방이 상대적으로 증가하게 되어 지용성약물의 분포용적은 증가하게 된다. 상당수의 정신약물의 경우 지용성에 해당하므로 분포용적이 커져서 약물의 혈중농도가 낮아지고 반감기가 길어지며 작용시간이 늘어나므로 주의가 필요하다. 혈장의 유리약물농도는 약물의 분포와 제거에 중요한 결정인자이므로 약물이 혈장단백질, 적혈구 또는 다른 조직들과 결합하는 정도에 따라 약동학적인 변화가 나타난다, 혈청알부민은 노인에서 감소하며 만성질환이 있는 경우에는 그 감소가 더욱 두드러지므로 주의가 필요하다.

(3) 대사

 간에서의 약물 청소율은 약물대사에 관여하는 효소의 활성도와 간 혈류량에 의해 결정된다. 노인에서는 대사효소에 의한 약물의 대사와 간 혈류량에 의한 약물의 제거가 다소 저하되어 있다. 이러한 변화는 여러 약물들의 간 고유의 대사능력에 영향을 미쳐 간 청소율의 감소 및 제거반감기의 증가를 유발한다.

(4) 배설

 노인에서의 약동학적 변화중 가장 두드러진 특징은 신장배설능력의 감소이다. 신장기능이 상대적으로 정상에 해당하는 노인에서도 신혈류량, 사구체여과율 및 세뇨관분비율은 감소하고, 크레아티닌 청소율 또한 따라서 감소하게 된다. 이러한 변화로 인해 많은 약물들의 반감기가 상당히 길어지게 되므로 약물독성이 발생하지 않도록 하기 위해서는 약물의 용량이나 투여횟수를 줄여야한다.


3. 노화에 따른 약역학적 변화

 위에서 기술한 약동학적 변화이외에도 체내 장기 및 조직의 반응성 및 항상성 유지에도 많은 변화가 발생한다. 노화가 진행됨에 따라 도파민이나 아세틸콜린의 감소와 신경세포의 변화가 유발되며 이에의해 도파민D2 수용체길항제(dopamine D2 receptor antagonists), 항무스카린성 약물에 대한 수용체 민감도가 변화될 수 있다. 노화에 따른 대뇌피질의 도파민D2, 세로토닌(5-HT) 수용체의 감소는 항정신병약물과 일부 항우울제의 효과에도 영향을 미친다. 전형 항정신병약물로 인해 유발되는 만발성 운동장애(tardive dyskinesia)가 성인에 비해 더 초기에 흔하게 발생할 수 있다. 입마름, 심계항진, 시야흐림, 요정체, 변비와 같은 항콜린성 증상들은 삶의 질 저하와 연관이 된다. 의식의 변화도 다양한 정도로 발현되는데 특히 치매환자의 경우에는 더욱 심각한 문제가 된다.


4. 약물상호작용

 노인의 정신약물치료에서 또 한 가지 유의해야 하는 점은 약물사이의 상호작용에 관한 이해이다. 대표적인 정신약물의 대사효소를 몇 가지만 살펴보도록 한다. 많은 수의 항우울제와 항정신병약물들이 cytochrome P450 (CYP) 2D6에 의해 대사된다. 노화가 진행되면서 이 효소의 활성 자체가 저하되는 것 같지는 않지만, 흔히 복용하는 약물들 사이에서 경쟁적 또는 비경쟁적으로 중요한 약물상호작용이 일어날 수 있다. CYP2C19는 diazepam, escitalopram, phenytoin 등과 같은 약물을 대사시킨다. 삼환계 항우울제의 경우 부분적으로 이 효소에 의해 대사되며, fluoxetine에 의해 대사가 억제되기도 한다. CYP2C19은 노화에 따라 활성이 감소한다. CYP3A4를 통해 대사되는 sertraline, mirtazapine, alprazolam, triazolam과 같은 약물들은 나이나 성별에 따라 영향을 받는다. Fluvoxamine이나 fluoxetine에 의해 유의하게 활성이 저하 된다.


노인환자에서사용되는정신약물의

약리학및특성


1. 인지기능개선제

 인지기능의 감퇴를 치료하기 위한 약물은 다양성과 효과면에서 많은 한계를 가지고 있다. 현재까지 개발된 인지기능개선제는 대부분 기억력저하를 주된 증상으로 보이는 알츠하이머병의 신경병태생리에 기초하고 있다. 알츠하이머병 환자의 뇌에서 일관되게 관찰되는 콜린성 신경전달의 저하는 최초의 알츠하이머병 치료제인 tacrine의 개발로 이어졌다. 그러나 콜린에스터라아제 억제제(cholinesterase inhibitors)를 비롯한 콜린성약물(cholinergic drugs)은 인지기능개선 효과면에서 한계가 있어, 최근에는 비콜린성 신경전달장애를 보완하는 새로운 인지기능개선제의 개발이 활발하며, NMDA 수용체 길항제인 memantine이 알츠하이머병의 치료제로 인정받게 되었다. 기타 치매의 치료제로 항산화제, 에스트로젠, cholesterol lowering agent, αβ vaccination, 항염증약물 αβ fibril 형성억제제등의 사용을연구중이다. 이들 중 대표적인 치매의 치료약물에 대해 살펴보도록 한다.

(1) Donepezil (Aricept)

 Piperidine 유도체인donepezil (Aricept, Eisai, Tokyo, Japan)은 1996년 미국 FDA로부터 알츠하이머병 치료제로 인정받았다. Donepezil은 경쟁적 비경쟁적 혼합방식을 통해 아세틸콜린에스테라아제를 선택적으로 억제한다. 경구투여 후 잘 흡수되며, 정상노인의 경우 평균 5.2±2.8시간 내에 최대 혈장농도에 도달한다. 거의 대부분 혈장단백질과 결합하며, 주로 간에서 대사된다. 반감기가50-72시간으로 매우 길어 하루에 한번 투여하면 된다. 최대혈장농도에 도달하는 시간과 반감기는 모두 연령증가와 더불어 증가하여 노인의 경우 평균 반감기가 103.8±40.6시간에 이른다. 투여용량은 하루5 mg으로 시작하여 1- 4주에 걸쳐 최고 하루 10 mg까지 증량할 수 있으며, 인지기능개선효과는 용량 의존적이다. 최근에는 알츠하이머병의 치매뿐 아니라 혈관성치매에도 적응증을 인정받았다. 오심, 구토, 설사 등이 가장 흔한 부작용이다.

(2) Rivastigmine (Exelon)

 Carbamate형의 아세틸콜린에스테라아제 억제제인 Rivastigmine(Exelon, Novartis, Basel, Switzerland)은 1999년 미국 FDA로부터 알츠하이머병 치료제로 승인 받았다. Rivastigmine은 가성 비가역성 콜린에스테라아제 억제제(pseudo-irreversible cholinesterase inhibitor)로 아세틸콜린에스테라아제와 부티릴(butyryl)콜린에스테라아제를 모두 억제한다. 아세틸콜린에스테라아제 억제효과는 투약 후 30분이면 나타나기 시작하며 3 mg을 단독 투여할 경우 중추아세틸콜린에스테라제의 활성이 30- 40% 정도 억제된다.

(3) Galantamine (Reminyl)

 Phenthrene군의 삼차아민인 Galantamine (Reminyl, Janssen, Titusville, NJ, USA)은 2001년 미국 FDA로부터 알츠하이머병 치료제로 인정받았다. 경구로 투여할 경우 30분 이내에 아세틸콜린에스테라아제를 최대한 억제하는 강력한 아세틸콜린에스테라아제 억제제이다. 아울러 galantamine은 시냅스 전 니코틴수용체(presynaptic nicotinic receptor)의 알로스테릭 조정자(allosteric modulator)이기 때문에 이론상 donepezil이나 rivastigmine에 비해 약효가 장기간 유지될 수 있다 .

(4) Tetrahydroaminoacridine (tacrine, Cognex)

 Acridine 유도체인 tacrine (Cognex, Novartis, Basel, Switzerland)은 1993년에 알츠하이머병 치료제로 공인받은 최초의 약물이다. Physostigmine과 마찬가지로 중추뿐만 아니라 말초의 아세틸콜린에스테라아제, 부티릴콜린에스테라아제 및 다른 종류의 콜린에스테라아제를 모두 가역적으로 억제하는 1세대콜린에스테라아제 억제제이다. 그러나 아세틸콜린에스테라아제의 촉매부위에 직접 작용하는 physostigmine과는 달리 알로스테릭하게 아세틸콜린에스테라아제를 억제하는 것이 특징이다 .간독성 등의 심각한 부작용 때문에 최근에는 거의 처방되지 않는다.

(5) Memantine(Albix)

 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 memantine (1-amino-3, 5-dimethyl adamantadine)은 가장 최근에 FDA에서 승인을 받은 치매 치료제이다. Memantine은 알츠하이머병뿐만 아니라 혈관성치매에도 치료적 효과를 보이며, 경도 내지 중등도 알츠하이머병뿐만 아니라 중증알츠하이머병에도 효과가 있고, 인지감퇴, 정신행동증상에도 일부 효과를 보인다.


2. 항정신병약물

 전형(typical) 및 비전형(atypical) 항정신병약으로 나누어지며 치료효과에서는 큰 차이가 없으나 부작용면에서는 개인마다 차이가 크다. 전형 항정신병약은 1950년대에 chlorpromazine이 처음 정신과 임상영역에 도입되었으며, 이를 계기로 치료효능, 부작용, 내성 및 안전성이 개선된 새로운 약물들이 개발되었다. 전형 항정신병약물로는 phenothiazine계 약물로 chlorpromazine, thioridazine 등이 있으며, butyrophenone계의 haloperidol 및 thioxanthene, diphenylbutylpiperidine계 약물들이 있다. 이들 약물의 치료효과는 시냅스 후 도파민 수용체 차단효과와 연관이 되며, phenothizine계 약은 D1과 D2 수용체에 대한 차단작용이 크고, 이에 비해 butyropnenone과 diphenylbutylpiperidine계는 D2 수용체에 대한 친화력이 크다. 이 외에 세로토닌, 아드레날린, 무수카린 및 히스타민 수용체 들에 차단작용을 하며, 이들 수용체의 차단작용의 차이가 약물선택의 지침이 되기도 한다. 비정형항정신병약물로는 clozapine이 먼저 소개되었으며, risperidone(Risdon), olanzapine, quetiapine, amisulpride, zotepine, ziprasidone, ariprprazole 등이 이에 속한다.


3. 항우울제

(1) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제

 SSRI는 노인에서 현재 가장 많이 사용되고 있는 항우울제 이다. 과거에는 삼환계 항우울제 (tricyclic antidepressant, TCA)가 주로 사용되었으나 최근까지의 노인에서의 SSRI의 효과 및 안전성에 대한 연구결과들을 보면 SSRI가 더 많이 처방되고 있는 상황이다. SSRI는 TCA와 비슷한 임상효과를 가지고 있으면서도 항콜린 심혈관 및 진정 등의 부작용은 더 적은 것으로 알려져 있다. 2006년에 발표된 Cochrane보고서에 의하면 SSRI가 TCA와 동등하거나 우월한 효과를 가지고 부작용의 측면에서도 더 유리함을 메타분석을 통해 보고한바 있다. SSRI의 주된 부작용은 오심, 구토, 두통, 수면장애 및 체중저하 등이다. SSRI는 신경세포의 시냅스 전 세로토닌의 재흡수에 대한 억제제로 작용하여 시냅스 내에 세로토닌의 함량을 증가시킨다. SSRI의 생체이용률(bioavailability)은 일반적으로 높고 최대혈중농도에 도달하는 시간은 2- 8시간이다. SSRI는 주로 간으로 대사되고 그들의 대사물은 소변으로 배설된다.

 1) Fluoxetine

 Fluoxetine은 1988년에 시판된 첫 SSRI이다. Fluoxetine은 중추신경계의 신경말단에서 세로토닌 재흡수를 선택적으로 차단한다. 도파민, norepinephrine (NE) 같은 다른 신경전달물질이나 그 대사경로에는 별 영향을 미치지 않는다. Fluoxetine은 세로토닌 수용체에 대한 친화성은 거의 없으므로, 그 작용은 단지 재흡수 차단에 있다. Fluoxetine은 또한 muscarinic receptor, histamin 1 receptor, α-adrenergic receptor에도 거의 작용이 없어 이에 대한 부작용이 적다. Fluoxetine은 세로토닌 재흡수차단효과에 있어 다른 유사한 약물들 중에서 강력한 편에 속한다. 흔한 부작용은 오심, 예민, 불안 및 불면증으로 알려져 있다. 따라서 불면증이 심한 우울증환자의 치료초기에 수면제를 병용할 필요성이 있다.

 2) Sertraline

 Sertraline은 다른 SSRI들 보다도 세로토닌 흡수에 대한 상대적 선택성이 매우 강력한 것으로 알려져 있다. 반면에 dopaminergic 5-HT1, 5-HT2, muscarinic, α-,β-adrenergic, 그리고 histaminergic 수용체에 대한 친화력이 매우 약하기 때문에 이들 수용체와 관련된 항콜린 부작용, 진정작용, 저혈압 및 체중증가 등의 부작용이 적은 것으로 알려져 있다. 전반적으로 sertraline의 임상효과나 부작용은 fluoxetine과 유사하다.

 3) Paroxetine

 Paroxetine은 phenylpiperidine계 화합물로서 세로토닌의 재흡수를 차단하는 약물로서 paroxetine과 관련하여 가장 빈번하게 보고된 부작용은 중추신경계 및 위장관증상으로 불면, 현훈, 졸리움, 진전, 오심, 구갈, 설사, 변비 및 식욕부진 등이다. 이 외도 두통, 발한, 호흡기증상, 시력장애, 사정지연 등이 보고되었다.

 4) Citalopram과 escitalopram

 Citalopram의 특허가 2003년 만료되면서 새로운 제형인 escitalopram이 발매되었고 현재 한국에서도 성인 우울증뿐 아니라 노인의 우울장애의 치료제로 주목을 받는 약물이다. 가장 큰 특징으로는 동일한 SSRI계열의 약물중 다른약물과의 상호작용이 가장 적은 것으로 보고되어 노인이나 만성질환이 동반된 환자에게 유용한 선택이 될수있다.

(2) Bupropion

 Bupropion은 NE와 도파민의 재흡수를 선택적으로 차단하여 이러한 신경전달물질들을 증가 시킨다. Bupropion은 대조연구에서 SSRI나 TCA에 비교하여 유사한 치료효과를 보였다. 항우울효과 이외에도 금연치료제로서 효과가 인정되었으며, 성기능장애의 위험이 높은 환자에게 사용이 권장된다. 또한 심장에 독성이 적고, 혈압에도 미치는 영향이 적어 특히 노인들에게 좋은 선택이 될수있다. 부작용으로는 두통, 구갈, 오심, 불면 등이 있으며, 고용량300 mg 이상에서 경련의 위험이 있다.

(3) Mirtazapine

 Mirtazapine은 구조적으로 mianserine과 유사하며 piperazinoazepine 계통의 사환계약물이다. Mirtazapine은 central α2-adrenergic autoreceptor와 heteroreceptor에 대한 강한 길항제이며 5-HT2 수용체와 5-HT3 수용체에 대한 길항제로 작용하므로 단가아민의 재흡수에는 별영향을 주지 않는다. 약리학적으로 NE와 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시켜 항우울 효과를 나타낸다. Mirtazapine은 다른 항우울제들과 비교해서 그 효과가 동등하거나 우수하며 특히 불안이나 초조를 동반한 경우 효과가 좋고 성기능개선의 효과도 있다. 주된 부작용은 졸림, 진정, 구갈, 식욕항진, 체중증가 등이 있다. 주간의 졸림 혹은 진정을 처치하기 위해 취침전 복용을 하고 체중증가시 감량하거나 투약을 중단시킨다. 초기용량은 15 mg, 사용용량 은15-45 mg을 권고하고 있다.

(4) Venlafaxine

 Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)로 분류되며 세로토닌과 NE의 재흡수를 선택적으로 차단하는 약물이다. 세로토닌 재흡수 차단은 낮은 용량 200 mg이하에서 이루어지며 그 이상에서는 NE 재흡수의 차단이 시작된다. 대조연구들은 venlafaxine이 TCA 혹은 SSRI와 같거나 우수한 항우울효과를 보고하였다. 반응속도면에서도 venlafaxine이 SSRI보다 빠른 치료효과를 나타낸다고 보고되기도 한다. 부작용은 오심 ,두통, 불면 등이 있으나 심각한 부작용을 초래하지는 않는다. 하루 한번 아침 식후 투여가 추천된다. 중등도의 우울증의 경우 75- 225 mg, 심각한 우울증인 경우 350- 375 mg까지 투여할 수 있다. 간기능과 신장기능이 저하된 환자는 50%까지 감량하여 사용한다.

(5) Duloxetine

 2004년에 미국 FDA에서 우울장애의 치료제로 승인받은 SNRI계열의 약물로 venlafaxine과 동등한 항우울효과를 보이는 것으로 보고되고 있다. 현재는 generalized anxiety disorder (GAD)의 치료제로서도 승인이 되어있는 상태다. 노인에 대한 임상연구는 아직 충분치 않다.

(6) 삼환계항우울제 단가아민산화효소억제제MAOI)

 TCA는 세로토닌과 NE 신경세포의 시냅스전부위에서 재흡수를 차단하여 시냅스 내에 이들 신경전달물질의 농도를 증가시킨다. TCA를 장기간으로 투여할 경우 약력학적으로 β-NE 수용체와 5-HT2 수용체의 수가 줄어드는 downregulation이 일어난다. TCA는 2차아민과 3차아민으로 분류되는데 2차아민 TCA는 NE에 대한 재흡수차단작용이 크고 정신운동을 활성화시키는 반면 3차아민 TCA는 세로토닌의 재흡수차단과 α-NE 수용체에 대한 친화력이 있어 진정작용과 혈압을 낮추는 효과가 있다. 2차아민은 3차아민보다 부작용이 더 적기 때문에 환자들이 더 잘 견딜 수 있다. 2차아민에는 nortriptyline, desipramine 등이 속하고 3차아민에는 imipramine, amitriptyline, clomipramine 등이있다. Monoamine oxidase inhibitor(MAOI)의 대표적인 약물로는 moclobemide가 있다.


4. 기분조절제(Mood-stabilizing therapy)

(1) 리튬(Lithium)

 리튬은 급성 조증, 경조증, 그리고 분열정동장애에서 사용된다. 또한 재발을 반복하는 단극성우울증과 양극성장애환자의 치료와 예방에도 적용이 된다. 리튬은 거의 대부분 신장을 통해서 배설되기 때문에 신장기능이 저하되어 있는 노인에서는 리튬투여에 주의를 요한다. 정상 성인의 리튬의 반감기는 대략 20시간이지만 75세 이상의 노인에서는 제거율이 두 배 이상 감소되기 때문에 36-49시간으로 증가된다. 따라서 노인에서는 성인용량의 반으로 투여하는 것이 바람직하다.

(2) Valproate

 Valproate (혹은divalproex)는 항경련제이며, 기분조절제로서 리튬을 대신할 수 있는 약물로 주목을 받고있다. Valproate는 노인의 급성조증의 치료와 재발의 예방을 위해 처방될 수 있으며 리튬에 불응하는 단기순환성양극성 환자에게 단독 또는 리튬과 병합하여 사용할 수 있다. 이외에도 valproate는 노인에서 초조성정신병, 기질성뇌증후군의 치료에도 유용할 수 있다. 1일 용량은 1,000-1,500 mg이며 치료적 혈중농도는 50-100 ng/mL 범위이다. 주요한 부작용으로는 진정, 위장관불편감, 탈모, 체중변화, 진전 및 실조증이 있을 수 있다. 간독성은 흔하지는 않지만 1-2개월에 한 번씩 간기능검사를 권유한다. 간기능수치가 약간 상승하는 것은 별문제가 되지 않지만 bilirubin이 유의하게 증가될 수 있다. 잠재적인 부작용은 약물상호작용을 통해 나타날 수 있다. Valproate는 혈중에서 단백질결합이 높고 CYP2D6 효소를 억제하기 때문에 삼환계항우울제 혹은 디아제팜등의 약물의 대사를 억제하여 이들 약물의 혈중농도를 증가시킬 수 있다. Valproate는 다른 기분조절제와 병용하여 사용될 수 있다. 다만 valproate를 clonazepam과 병용투여 했을 때 소발작(status petit mal)이 생길 가능성이 있다. Valproic acid 중에서 enteric-coated divalproex sodium은 위장관부작용이 적은 것으로 알려져 있다.

(3) Carbamazepine

 Carbamazepine은 항조증 효과뿐 아니라 조증에 대한 예방효과도 있다. Carbamazepine은 CYP2D6 효소의 강력한 유도물질이고 단백질결합이 높기 때문에 할로페리돌과 같은 약물을 병용했을때는 carbamaze-pine이 이들 약물의 혈중농도와 반감기를 낮출 수도 있다. 이와같은 효과는 경구피임약, steroid, theophylline, alprazolam, warfarin에서도 일어난다. 반면에 fluoxetine, cimetidine, erythromycin, calcium channel blocker들은 carbamazepine의 혈중농도를 증가시킨다. 시작용량은 하루에 100 mg이며 2- 3일마다 서서히 증량하여 혈중농도가 8-12 ng/mL이 되도록 한다. Carbamazepine 자신을 대사시키는 효소가 생기기 때문에 6주후에 용량을 증가시킬 필요가 있고 주기적인 간기능검사가 추천된다. 임상실제에서 carbamazepine은 노인에서 신경독성이 심하기 때문에 9 g/mL 이하의 혈중농도를 유지하는 것이 좋다는 보고가 있다. Carbamazepine을 복용하고 있는 환자 125,000명중 한명에게 백혈구무과립증(agranulocytosis)이 발생된다. 따라서 투약 전에 혈액검사를 시행해야 하고 4- 8주 간격으로 연속해서 검사를 하여야한다. 만일 환자가 발열, 인후통 혹은 멍이 자주 든다면 이것은 골수억제로 인해 나타나는 증상일 수 있으므로 신속한 의학적 조치를 취해야한다.

(4) Lamotrigine

 Lamotrigine은 시냅스 전 글루타메이트의 유리를 억제하여 효과를 나타내는 항경련제 이다. 양극성장애 혹은 우울증에서 lamotrigine의 효능에 대한 보고들이 있다 .또한 lamotrigine은 단기순환성양극성환자에서 divalproex와 병합투여시 효과를 나타낸다.


5. 항불안제 및 수면제

 흔히 사용되는 항불안제 및 수면제는 다음과 같다.

(1) Benzodiazepines

 노년기에 불안을 호소하는 환자에서 급성기에 가장 많이 사용된다. Benzodiazepine계 약물은 약물에 따라 약동학에 있어 차이가 있다. 노인의 경우 대사물로 인하여 배설이 지연되는 약물들은 체내에 축적되어 과다진정, 혼수, 인지기능장애와 같은 부작용을 일으킬 수 있다. Lorazepam, oxazepam, temazepam과 같이 간에서 direct conjugation을 통하여 대사되는 약물들은 노화의 영향을 받지 않으며 지방친화도가 적어 지방세포에 축적되지 않으므로 상대적으로 안전하다. Diazepam, clorazepate, prazepam, flurazepam 등은 산화작용을 거쳐 대사물을 만들고 체내작용시간이 길어 각종 부작용을 일으킬 수 있다.

(2) Buspirone

 5-HT1A 효현제(agonist)인 buspirone은 범불안장애의 치료에 효과적이다. Buspirone은 불안의 핵심증상 외에 걱정, 염려, 짜증, 집중력저하 같은 부수적 증상에도 효과적 이다. Buspirone은 azapirone계 약물로 benzodia-zepine계 약물의 진정, 항경련, 근이완작용이 없다. 항우울제와 유사하게 최고 치료효과가 나타나기까지 3- 6주의시간이 필요하다. 치료용량은 5-20 mg/day이며 고용량에서 특별한 독성 없이 치매환자의 초조증상에도 효과적이라는 보고가 있다. Buspirone의 약동학은 노화에 의해 변화되지 않는다. 또한 진정작용, 정신운동장애등의 부작용이 없고 대부분의 다른 약물과 상호작용을 일으키지 않으므로 노인에서 널리 사용된다.

(3) 베타수용체차단제(Beta blocker)

 베타수용체차단제는 불안장애치료에 단독으로 또는 보조치료제로 사용된다. Propanolol 등은 자율신경계증상을 억제하는데 효과적이므로 사회공포와 같이 심각한 수행불안(performance anxiety)을 보이는 환자에서 단기간 사용된다. 베타수용체차단제는 노인환자에서 폐질환, 심장질환, 당뇨, 신장질환, 말초혈관질환을 악화시킬 수 있고 저혈압, 인지기능장애, 혼수, 섬망 등을 유발할 수 있으므로 주의가 필요하다.

(4) 항히스타민제

 Hydroxyzine, diphenhydramine과 같은 항히스타민제가 노인의 불안치료에 사용된다. 특히 불안증상이 경미하고 다른 benzodiazepine계 약물을 사용할 수 없거나 치료반응이 없는 경우 그리고 약물남용이 우려되는 환자에서 주로 사용된다. 그러나 항히스타민제는 혼수를 일으키거나 악화시키고 시력감퇴, 구갈, 비뇨기계증상, 변비, 환각, 빈맥 등의 항콜린성 부작용을 유발할 수 있다.

(5) Zolpidem

 Zolpidem은 non-benzodiazepine계 수면제로 노인 및 내과적 질환을 갖고 있는 환자에게 유용한 약물이다. Zolpidem은 imidazolpyrine계 약물로 근육이완, 항불안, 항경련작용이 없다. Zolpidem은 빠르게 흡수되어 복용 후 2시간에 농도가 최고조에 이른다. 혈장단백질에 결합하여 체내에 축적되지 않으며 노인에서 반감기가 2.5시간 정도로 낮 시간 졸림이나 기억장애 등을 일으키지 않는다. 용량은 5-10 mg을 밤 시간에 투여한다. 대표적인 부작용은 졸림, 현훈, 두통 등이다.


노인 정신질환의 약물치료


1. 노인의 약물치료의 일반적 지침

 연령이 증가됨에 따라 약동학과 약역학도 함께 변화하기 때문에 대부분의 약물은 고령일수록 더 낮은 용량으로 투여되어야 한다. 더욱이 유전적소인과 체질에 따른 개인의 차이는 약물의 치료효과와 부작용을 예측하기 어렵게 만들 수 있다. 따라서 노인의 정신약물 치료에서는 “낮은 용량으로 시작하고 서서히 증량(start low-go slow)” 원칙을 명심해야 한다. 또한 약동학적 측면에서 노인은 성인보다 치료에 대한 반응이 늦게 나타날 수 있다. 예를 들어 우울증의 경우 성인에서는 치료반응이 나타나기까지 4주정도의 기간이 소요되는 반면 노인에서는 6주에서 8주의 기간이 필요할 수 있다.

 약물을 선택할 때에는 몇 가지 원칙을 준수해야 한다.

 ·이전의 정신과적 치료에 관해서 질문을 해야 한다. 이전 치료의 반응정도, 부작용의 종류와 정도, 그리고 약에 대한 내성등을 주의깊게 청취해야 한다.

 ·만일 가족 중 한 사람이 정신과 약물을 투여 받았다면 그 치료 반응을 알아보는 것이 좋다. 이렇게 하면 어떤약물이 환자에게 적합한지에 관한 유용한 정보를 얻을 수 있다.

 ·환자가 어떤 다른 약들을 복용하고 있는지 아는 것도 중요 하다. 환자에게 복용중인 약물을 모두 가져 오도록 권유하고 그 약물들을 모으는데 가족의 협조를 구하는 것이 도움이 될 것이다. 특히 한약을 복용하고 있는지도 꼭 물어 볼 필요가 있다.

 ·노인들은 한 가지약물에 부분적으로 반응을 하거나 전혀 반응하지 않을 수 있다. 이러한 경우 질환이나 상태에 따라 몇 가지 치료제를 병합투여를 하면 더 좋은 효과를 얻을 수 있다. 따라서 의사는 효과적인 병합치료방법을 모색하고 병합투여시 발생할 수 있는 문제들에 관해 잘 알고 있어야 한다.

 ·약물을 선택할 때 부작용, 안전성, 환자의 내성, 그리고 금기 등을 고려해야 한다. 위와 같은 일반적인 지침을 염두에 두고 가장 흔한 노인정신질환인 치매와 정신병적장애, 기분장애의 치료에 대해 살펴보도록 하겠다.


2. 치매

(1) 인지장애의치료

 현재까지 많은 약물들이 치료제로 시도되었으나 아직까지 원인적인 치료가 성공한 약물은 없다. 치매의 인지기능저하증상이 주로 대뇌기저부의 콜린성신경세포들의 손상에 기인한 것이라는 가설과 함께 여러 가지 기전을 갖는 콜린성약물들이 개발되었다. 대표적인 것은 콜린에스트라제억제제로 초기 및 중기의 알츠하이머병환자에서 약25- 40%의 범위에서 인지기능의 호전을 보였으나 고도치매의 경우는 치료효과가 떨어지므로 치매치료의 경우는 치료시기가 무엇보다도 중요한 것으로 인식되고 있다.

 항치매약물은 치매환자의 인지기능저하를 예방하고 회복시키며 아울러 생활기능을 증진시키는 약물이다. 대표적인 콜린에스테라제차단제인 tacrine, donepezil, rivastigmine,  galantamine, MAO-B 차단제인 selegiline, 혈관확장제, 뇌영양제 등이 여기에 속한다. 그 외에 여성호르몬보충제, 비타민 등도 인지기능 저하를 치료하는 약물로 제안되고 있다.

 치매의 초기 약제의 적합한 선택은 부작용 없이 안전하게 효율적인 증상의 완화에 있다. 즉 기억, 언어, 인식 및 실행장애를 주소로 하는 인지기능장애와 공격적행동, 배회, 환각, 망상 등을 주 증상으로 하는 비인지기능장애인 행동정신증상의 치료에 중점이 주어 진다. 일반적으로 인지기능장애에는 Aricept(donepezil)가 일일 5-10 mg이 사용되며 Exelon(rivastigmine)이 6-12 mg의 범위에서 사용된다. Galantamine(reminyl)은 16- 24 mg의 범위에서 사용된다. Memantine(Albix)은 일일 10- 20 mg의 범위에서 투여한다. 인지기능개선제는 초기, 중기, 중·고도까지 유지 되어야 한다. 단 치매가 중증으로 진행되어 인지기능의 호전을 기대하기 어려울 경우는 약물사용을 중단할 수 있다.

 반면 비인지기능치료제로 사용하는 항정신병약물, 항불안제 및 항우울제, 수면제 등은 환자의 상태에 따라 담당의사가 조절 내지는 중단할 수 있다.

 치료반응의 평가는 초기의 추적관리는 약물의 안전성을 위하여 특히 중요하다. 인지기능개선제는 약물치료 후 약 1-2주에서 4주까지의 기간에 약물의 부작용을 조심스럽고 주의 깊게 살펴보아야 한다. 임상적 효과의 추적관리는 6- 8주에서 시작되어 분기별로 실시한다. 일반적으로 인지기능의 치료평가는 대표적으로 Mini-Mental State Exam 및 Alzheimer’s

Disease Assessment Scale-Cognitive, 행동증상의 치료평가는 neuropsychiatric inventory, 기능의 평가에는 Activities of Daily Living 평가도구를 사용한다.

 일반적으로 인지기능개선제로 사용되는 콜린에스테라제억제제의 사용시 약물부작용으로는 구토, 설사, 어지럼증을 유념해서 관찰하여야 한다. 임상적으로 약 10%의 내외에서 약물의 부작용이 보고되고 있다. 또한 항정신병약물을 사용할 경우 추체외로 증상 등의 부작용에 유의하여야 한다.

(2) 비인지장애 및 이상행동의 치료, 정신증상 및 공격행동의 치료

 대표적으로 알츠하이머병에서 정신병적증상의 이환율은 30- 40%이며, 중등도 이상 및 말기로 진행될수록 더 높아지는데, 대개 피해망상이 흔하고 이로 인한 언어적 혹은 신체적공격성, 초조, 비협조, 흥분, 파괴적 행동 등이 나타날 수 있다. 이러한 다양한 정신증상 및 문제행동은 치매의 인지기능을 악화시키며 질병을 빠르게 진행시킬 수 있기 때문에 적절한 치료를 필요로 한다. 아울러 치매환자는 복잡한 환경에 적응하기 어려워 더욱 많은 문제행동을 일으키므로 되도록 안전하고 복잡하지 않은 환경에서 생활할 수 있도록 환경을 조성하 는 것이 권유된다.

 행동·정신증상에 사용할 수 있는 약물은 항정신병약물로 기존에는 haloperidol이 사용되어 왔지만 최근에는 비전형 항정신병 약물인 risperidone, olanzapine, quetiapine 등의 사용이 권장되고 있다. 그 외 기분안정제로 carbamazepine이나 sodium valproate가 사용될 수 있다. 수면장애가 동반될 경우는 zolpidem 5-10 mg이 사용될 수 있다. 심한 흥분시는 haloperidol 및 lorazepam 근육주사가 사용될 수 있다.


3. 노년기 정신병적장애, 후기발병 정신분열병의 약물치료

 노인환자에서 항정신병약물의 치료는 연령의 변화에 따른 체중과 체구성을 고려하여야 한다. 또한 약력학과 약동학적 변화도 충분히 숙지하여야 한다. 전형적항정신병약물을 사용한 후기발병 정신분열병의 치료는 추체외로 증상이 흔하고 장기간 사용 시 지연운동이상증의 위험이 증가하는 단점이 있다. 또한 노인들에게서 녹내장과 전립선비대증을 악화시킬 수 있고 혈압에도 영향을 미쳐 낙상의 위험을 높일 수 있다. 비전형적항정신병약물은 추체외로 증상의 부작용이 적고 지연운동이상증의 위험성이 감소하지만 치료비가 증가하는 단점이 있다. 일반적으로 노인들에게는 ‘낮은 용량으로 시작하고 천천히 증량하되 유지하는’ 용법이 바람직하다. Risperidone은 비전형적항정신병약물 중에서 임상적 자료가 가장 풍부한 편이다. 하루 0.5- 2 mg정도의 저용량에서 노인환자의 환각과 망상, 공격적인 행동에 효과적인 것으로 보고되고 있다. 기존의 항정신병약물과 비교해서 인지기능의 개선을 보였고 지연운동이상증의 발생률이 유의하게 낮았다. 추체외로 증상, 저혈압, 졸음의 위험성 때문에 하루 2 mg 이상의 처방은 주의하는 것이 좋다.

 Olanzapine은 2.5 mg/day로 시작하고 부작용이 없다면 10 mg/day까지 증량할 수 있다. Risperidone보다 추체외로 증상이 적다는 보고가 있지만 진정작용과 체중증가는 더 흔하게 발생한다. 결국 이 두약물의 처방은 개개인의 경험에 상당히 의존할 수 밖에 없다. 최근에 는 quetiapine을 비롯한 새로운 비전형 항정신병 약물들이 노인의 정신병적 증상의 치료제로 주목을 받고 있다.


4. 기분장애

(1) 우울장애

 최근의 노인 우울증에 대한 약물처방 경향은 기존의 TCA 중심에서 SSRI와 SNRI를 포함한 새로운 약물들을 중심으로 변화되고 있다. 노인 인구집단만을 대상으로 국한하여 진행된 이중맹검의 항우울제 의약물임상시험은 그 수나 증거가 그리 충분치는 않다. 2009년에 보고된 SSRI와 SNRI의 효과에 대한 systematic review에 의하면 두 가지 계열약물 모두 노인의 우울장애에서 효과가 있는 것으로 보고되었다. TCA와 SSRI를 비교한 두 개의 연구결과는 유의한 차이를 보이지 않았다. Venlafaxine은 SSRI와 비교하여 유사한 효과를 보이는 것으로 나타났다. 가장 최근에 처방이 되고 있는 duloxetine에 대한 연구는 SSRI와 비교한 연구가 아직 없어 매우 제한적이지만 위약에 비해서 우수한 효과를 보였다.

 SSRI는 노인 우울장애에서 내성이 좋고 부작용이 적으며 효과적인 약물이다. Fluoxetine이 우울장애에서 회복된 노인환자에게 재발을 방지해준다는 증거가 있다. Paroxetine의 경우 초조를 동반하는 우울증상의 치료에 효과적이고 escitalopram의 경우 약물상호작용의 측면에서 안전하므로 널리 사용되고 있다. Bupropion은 노인 인구에서 광범위하게 연구되지 않았다. 그러나 심장문제를 가진 환자들에서 bupropion은 내성이 좋으므로 심장질환을 가진 환자에서는 이 약물을 고려할 수 있다. Venlafaxine이나 mirtazapine 등의 약물도 노인의 우울증 치료에 많이 사용된다. Venlafaxine의 경우 약물의 기전상 통증등의 신체증상에 좋은 효과를 보일수 있기 때문에 신체증상을 많이 호소하는 노인 우울증환자에게 도움을 줄 것으로 예상된다. 하지만 고혈압을 발생시킬 수 있다는 보고가 있으므로 주의가 필요하다. Duloxetine의 경우 venlafaxine과 임상적 반응 양상이 유사한 것으로 알려져 있다.

 삼환계 약물 중 노인 우울장애에서 가장 흔히 사용되는 약물은 nortriptyline이나 desipramine 등의 2차 아민약물 이다. Amitriptyline과 imipramine의 혈중농도는 젊은 성인에 비해 노인에서 더 높으며 혈중농도의 정도는 항우울제 반응정도와는 큰 관련이 없다.  이는 doxepin과 trazodone에서도 마찬가지 이다. 일반적으로 노인 환자에서도 젊은 성인과 비슷한 항우울제 혈중농도가 요구된다.

 노인은 젊은 성인에 비해서 항우울제에 대한반응이 늦게 나타나기 때문에 투약 6- 9주가 지나기 전까지는 항우울제 약물투여가 충분하다고 볼 수 없다. 항우울제 치료기간 동안에는 고위지적기능, 기립성저혈압, 심전도, 그리고 배뇨 등에 대해 자주 검사하여야 한다. 일단 우울증삽화(episode)가 종결된 후에는 이 삽화의 악화를 방지하기 위하여 지속적인 항우울제 치료가 필요하다. 지속치료는 대개 급성 삽화동안 사용되었던 동일 약물을 동일 용량으로 6개월간 사용하는 것이며, 유지치료란 회복 6개월 이후의 항우울제 사용을 말하는데 대개 새로운 우울삽화의 발생을 예방하기 위한 것이다. 리튬과 삼환계약물 및 SSRIs 모두 주요 우울장애의 재발을 방지하는 유지치료약물로서 효과적이다. 과거 여러차례 삽화가 있었거나 늦은 연령에 발병한 노인 환자들은 재발의 위험이 특히 높기 때문에 유지치료를 고려해야 한다.

(2) 조증

 리튬은 노인 조증환자에게 효과적인 치료법이다. 하지만 신경과 및 내과적 장애가 합병된 조증환자에게는 덜 효과적이다. 노화에 따른 신청소율의 감소 때문에 노인 환자에서는 상대적으로 낮은 리튬용량에서도 혈중농도가 높게 나오기 때문에 젊은 성인에서 요구되는 용량의 1/2 - 2/3 정도로도 노인환자에서는 충분한 혈중농도를 유지할 수 있다. 노인에게는 0.3- 0.6 mEq/L 정도의 혈중농도가 임상적으로 효과적이다. 60대 노인에서 리튬의 반감기는 약 24시간 정도이다. 따라서 일일용량이 안정된 후 5일이면 항정상태에 도달한다. 리튬의 작용은 느려서 수일에서 수주가 필요하다. 따라서 급성 초조성 노인 조증환자의 초기치료에는 lorazepam이나 저용량의 고역가 항정신병약물이 사용될 수 있다. 하지만 노인은 리튬에 대해 매우 민감하여 젊은 성인에서의 치료적 혈중농도 정도에서도 미세한 진전이나 근강직 등의 부작용이 발생할 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 리튬은 인지기능의 손상을 유발하거나 악화시킬 수 있는데, 이 부작용은 치매환자에서 더욱 두드러진다. 노인 조증환자에서는 리튬의 치료적 혈중농도 이하에서도 섬망이 발생할 수 있다. 특히 파킨슨병 환자와 신경이완제를 투여 받는 환자에게서 리튬 유발성 섬망이 발생하기 쉽다. 섬망과 소뇌기능 장애는 리튬을 중단한 이후에도 수주간 지속될 수 있다. 리튬은 파킨슨병 환자의 진전과 경직을 악화시킬 수 있으며, 심지어는 신경학적으로 정상인 환자에게도 파킨슨증후군을 유발할 수 있다. 리튬에 의해 동방차단이 발생할 수 있다. 강심제나 β차단제등의 심장약들은 동방차단의 위험을 높인다. 구토나 설사에 의한 염분소실, thiazide계 이뇨제, 비스테로이드성 소염제, angiotensin converting enzyme 등은 리튬의 혈중농도를 증가시켜 독성을 일으킬 수 있다. 양극성 장애환자의 경우 리튬유지치료는 조울삽화의 재발을 50% 감소시킨다.

 Carbamazepine과 sodium valproate와 같은 항경련제는 젊은 성인에서와 마찬가지로 노인 조증환자에게도 효과적이다. 불쾌기분성 조증을 가진 급속순환성환자에서는 카바마제핀과 발프로에이트가 리튬보다 효과적이다. 신경학적 뇌질환을 가진 환자는 발프로에이트에 반응할 수 있다. 카바마제핀과 발프로에이트를 사용하기 전에는 혈액학적 검사와 간기능검사를 확인하여야 한다. 노인 조증환자는 젊은 환자에 비해 혈중 자유발프로에이트 비율(valproate free fraction)이 높지만 이러한 높은 자유 발프로에이트 비율의 임상적 의미는 확실치 않다. 카바마제핀은 용량에 비례하여 진정, 혼돈, 운동실조 등을 유발한다. 또한 카바마제핀은 약 2%에서 백혈구감소증을 일으킬 수 있으므로, 이 약물을 투여받는 환자에게는 혈액학적 검사를 자주 시행하여야 한다. 카바마제핀에 투여에 의한 백혈구감소증환자의 약 절반이 치료 첫 16일 이내에 백혈구 수가 떨어진다. 발프로에이트는 0.4%에서 백혈구감소증을 일으키며, 이는 삼환계항우울제와 비슷한 비율이다. 이 외에도 topiramate나 lamotrigine 등의 항경련 약물을 사용하여 조증 증상의 치료나 재발 방지에 도움을 줄 수 있다.


결 론


 위에서 살펴본 바와 같이 노인 정신질환의 약물치료는 노화에 따른 생리적인 변화와 노인이 겪게 되는 다양한 신체적인 질환에 따라 약물의 선택이나 용량, 용법의 조절에 대해 고려해야할 것들이 많다. 또한 현재 진행되고 있는 다양한 정신약물에 대한 임상시험들은 이러한 약물의 선택뿐만 아니라 개체의 약물에 대한 반응 및 예후를 예측하기위한 지표의 발견에도 초점을 맞추고 있다. 따라서 앞으로는 개인의 유전적인 특성, 문화적인 특성 등에 따라 보다 적합한 약물을 선택할 수 있는 가이드라인이 제시될 수도 있다. 증상에 대한 완화뿐만 아니라 부작용이나 독성에 의한 노인의 삶의 질까지도 배려할 수 있는 임상의사의 판단이 요구된다.